从靶点发现到 binder 构想：仿真工具链与 sim2real 准确性
日期：2026-09-23｜复用 （FEP、binder 命中率、BioEmu、虚拟细胞数据来自该报告）+ 本次补检｜⚠️ 为未在本次回源的行业常识
0. 结论
- 越往上游，越不可仿真。 结构预测 > 结合姿态 > 亲和力 > 细胞功能 > 病人疗效，sim2real gap 逐级放大。真正决定 Phase II 成败的靶点生物学，恰恰是仿真最弱的环节：虚拟细胞模型 2025 年仍未稳定打败"取平均"的朴素基线。
- 计算在今天的真实角色是"富集过滤器"，不是实验的替代品。 它把候选从千万到亿级筛到几百个再去做实验，价值体现为命中率倍数：传统高通量筛选（HTS）命中率通常低于 1% ⚠️；超大库对接的实测命中率可达 11–24%；AI 蛋白 binder 设计为 9–88%。
- 公开基准和真实项目之间普遍打折。 FEP 的误差从公开集 1.73 kcal/mol 放大到药企私有集 2.44 kcal/mol（折合 Kd 从约 18 倍放大到约 60 倍）；AlphaFold3 的配体姿态成功率从训练期内的 74.5% 掉到训练后新数据上的 55.8%。
1. 按研发阶段的工具链
| 阶段 | 做什么 | 主流工具（商业 / 开源 / 中国） | 仿真性质 |
|---|---|---|---|
| ① 靶点发现 | 找疾病相关基因和通路 | 遗传学统计（GWAS、孟德尔随机化）、Open Targets、知识图谱、组学分析；虚拟细胞模型（Arc State、Xaira） | 不是物理仿真，是数据驱动的统计和模型 |
| ② 靶点结构 | 得到蛋白三维结构 | AlphaFold2/3、RoseTTAFold、Boltz、Chai；中国：百度 HelixFold3、字节 Protenix ⚠️；金标准仍是冷冻电镜和 X 射线晶体学 | 二代（AI 从结构库学习） |
| ③ 口袋与动态 | 找可结合的口袋和隐藏构象 | 分子动力学：GROMACS、AMBER、OpenMM、Desmond；BioEmu；口袋识别：fpocket、SiteMap ⚠️ | 一代物理 + 二代 AI |
| ④ 苗头发现（小分子） | 从巨型虚拟库筛分子 | 对接：Glide、GOLD、AutoDock Vina、DOCK；中国：深势 Uni-Dock（GPU）⚠️；库：Enamine REAL 等可按需合成库 | 一代近似打分 |
| ④' binder 设计（蛋白/抗体） | 从头设计结合蛋白或抗体 | RFdiffusion、ProteinMPNN、BindCraft、AlphaProteo、Chai-2；Rosetta | 二代生成模型 |
| ⑤ 亲和力排序与先导优化 | 比较哪个分子结合更强 | FEP+（Schrödinger）、OpenFE；Boltz-2（AI 亲和力） | 一代物理精算 + 二代加速 |
| ⑥ ADMET / PK | 吸收、代谢、毒性、人体药代 | ADMETlab、SwissADME ⚠️；PBPK：Simcyp（Certara）、GastroPlus（Simulations Plus）⚠️ | 统计模型 + 生理模型 |
谁在用：
- 大药企：Schrödinger 全家桶（Maestro/Glide/FEP+/Desmond）、MOE、OpenEye（已被 Cadence 收购），加自建 AI。
- 中国 biotech：多数买 Schrödinger 或 MOE 许可，或者依赖 CRO（药明等）的计算化学（CADD）团队。
- 高校：以开源为主（GROMACS、Vina、Rosetta、AlphaFold/Boltz、RDKit）。
- 商业规模很小：Schrödinger 2025 年软件收入约 2 亿美元，公司仍亏损。
2. 各阶段 sim2real 准确性
| 阶段 | 指标 | 数字 | gap |
|---|---|---|---|
| ① 靶点/虚拟细胞 | 扰动响应预测 vs 实测 | 2025 年仍未稳定打败"取平均"基线（Arc State 自称比已有模型好 50%，但对照的是其他模型） | 最大 |
| ② 结构预测 | 蛋白–配体姿态 RMSD < 2Å | AlphaFold3：PoseBusters 76%；训练期内 74.5% → 训练后 55.8%；偏向主导构象，隐藏口袋弱 | 中 |
| ③ 动态 | BioEmu vs 毫秒级 MD | 相对自由能误差 < 1 kcal/mol，快 4–5 个数量级（这是 AI 对模拟器的比较，不是对实验） | L2 小，L1 未知 |
| ④ 对接 | 姿态 / 亲和力 / 命中率 | 姿态正确率 60–80%；打分与实测亲和力相关性弱；但 Lyu 2019 超大库对接：D4 受体测 549 个，发现 81 个新骨架活性分子（命中率约 24%），AmpC 测 44 个（约 11%）；排名最靠前的往往是假阳性 | 大，但富集有效 |
| ④' binder 设计 | 湿实验命中率 | RFdiffusion 约 19%；AlphaProteo 9–88%；BindCraft 平均 46%；Chai-2 从头设计抗体：每条设计 16% 命中，52 个无已知抗体的靶点中 50% 一轮就找到结合物，全程不到 2 周；生产环境未过滤的输出命中率远低于论文 | 中（持续缩小） |
| ⑤ 亲和力 | 误差 | FEP：公开 1.73 kcal/mol（Kd 约 18 倍）vs 私有 2.44（约 60 倍）；Boltz-2 在 FEP 基准上 Pearson 0.62，与 OpenFE 相当，快 1000 倍以上，CASP16 亲和力赛道第一 | 大 |
| ⑥ PBPK | 人体药代预测 | 药物相互作用等场景已被监管机构接受作为申报依据 ⚠️ | 小（有大量人体数据校准） |
3. 三个判断
- 仿真最准的地方，是有海量真值数据的地方：结构有 PDB，PBPK 有几十年人体药代数据。最不准的是靶点和细胞功能，因为缺少大规模扰动的真值数据。所以 Perturb-seq 等大规模扰动数据生产是整条链最稀缺的资产，也就是"验证即服务"里的训练数据生产。
- 计算改变的是实验的经济学，而不是取代实验：命中率从低于 1% 提到 10–50%，意味着合成和测试的分子数下降一到两个数量级。受益者是能快速做"设计 → 合成 → 测量"闭环的一方，比如 CRO 和自驱实验室。
- 大模型本身不是仿真器，而是这些工具的编排者：智能体调用 AlphaFold、对接、FEP、ADMET 工具，其准确性上限由工具和湿实验决定。注意：大模型最常被用来"提假设"的靶点环节，恰好是 sim2real 最差的环节，所以是双重不确定。
Sources
- Lyu et al. 2019 Nature：超大库对接
- 对接打分与亲和力相关性（JCIM 2026）
- 打分函数综述
- Boltz-2
- Boltz-2（Recursion 发布）
- Chai-2
- AlphaFold3
- AF3 泛化问题
- cofolding 泛化（NSMB）
- AlphaProteo
- BindCraft（Nature 2025）
- 其余（FEP 1.73/2.44、BioEmu、虚拟细胞、Schrödinger 财务、binder 生产环境打折）见 09-21 仿真全景报告的来源列表
本文为个人研究笔记，结论基于成文时可获得的公开信息；带〔估算〕〔推断〕或⚠️的数字未经独立核实。